*仅供医学专业人士阅读参考
第57届欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会（ESPGHAN 2025）年会圆满结束。儿童牛奶蛋白过敏（CMPA）的分级管理策略成为了关注热点话题之一，如何在分级管理中选择合适的营养配方、不同品牌配方是否仍有区别……成为与会专家讨论的焦点。
分级管理是CMPA患儿治疗的基础
自 2010 年开始，国内外指南越来越强调CMPA分级管理的重要性，随着疾病认知的深入、临床诊疗水平和观念的提升，CMPA分级管理已成为合理营养干预的基础，开展分级管理可使患儿获得合理营养干预、实现最大获益[1-9]。轻中度CMPA患儿的首选饮食替代方案是深度水解配方（eHF），重度 CMPA 患儿才考虑使用氨基酸配方（AAF）[9,10]。据中美国家大型调查数据显示，婴幼儿的CMPA以轻中度为主，超90%患儿均为轻中度CMPA[11,12]。因此eHF适用于90%以上的CMPA患儿，为CMPA患儿的一线营养管理方案。
CMPA患儿选择治疗方案的原则是：应全面满足 CMPA 治疗的核心需求，包括缓解症状、追赶生长及建立免疫耐受。而既往研究发现：eHF可有效缓解 CMPA 患儿的过敏症状；帮助患儿更好的追赶生长；且与AAF相比，可促进口服免疫耐受的建立[13-16]。这提示，eHF或更符合CMPA患儿的核心治疗需求。
质疑之声：
29%-51%CMPA患儿无法耐受eHF？
曾有研究报道称，约29%CMPA患儿无法耐受eHF，在另一项研究中甚至报告高达51% 的CMPA患儿无法耐受eHF。为儿科医生的临床决策带来了困扰，但事实真的是这样吗？
通过回顾检索发现，一项研究发表于2010年的
Journal of Medical Economics，纳入英国 1 000 名 CMPA 患儿，目的是确定 CMPA 患儿当时的治疗模式以及对相关资源和预算的影响[ 1 7] 。结果显示： 29 % 是一个统计学均值，所涉及到的 eHF 来源不一，有来源于酪蛋白的，也有来源于乳清蛋白的，在统计结果中发现，酪蛋白 eHF 的不耐受性远高于乳清蛋白 eHF 。其次，不同品牌的 eHF 水解程度不同，且该研究中并未指出患儿使用的 eHF 具体品牌，患儿不耐受的原因有可能是由于其选择的 eHF 蛋白质来源不同，更有可能是因为所选 eHF 水解程度较低，故该研究 结果的准确性存疑[ 1 8] 。 另一项研究发表 于 2015 年的European journal of pediatrics，共纳入荷兰 49 名 CMPA 患儿，目的是探索乳清蛋白 eHF 在 CMPA 患儿中治疗失败的累积发生率及其预测因素。结果显示： 51% 的患儿无法耐受 某某 品牌的 乳清蛋白 eHF[ 19] （以上两个研究由同一厂家赞助）。所以，正如上文所说的不同品牌的eHF水解程度不同，且研究的样本量有限，故无法排除假阳性结果，影响结论的可靠性。 在此次会议上，就有专家针对这一质疑，发表了新的观点。
ESPGHAN新观点：
并非所有eHF都符合低敏标准！
在此次ESPGHAN大会的雀巢营养研究院专题讨论会上，英国大奥蒙德街儿童医院Lucy Jackman教授和萨里大学Clare Mills教授分别就“CMPA患儿的治疗不仅仅是去除牛奶蛋白那么简单（It's Not Just About Removing the Cow's Milk protein）”和“所有eHF的蛋白水解产物都一样吗？（Are All Protein Hydrolysates the Same? ）”这两个议题进行了精彩分享。
1.eHF是CMPA患儿诊断和管理的首选，但所有eHF都是一样的吗？
Lucy Jackman教授提到，为了防止对CMPA的过度诊断或诊断不足， ESPGHAN 2024年发表的《关于牛奶过敏的诊断、管理和预防的立场文件》就特别强调：eHF应作为非母乳CMPA患儿诊断和管理的首选[20]。
那么，eHF是怎么生产的呢？在生产eHF的过程中，需要经过热处理—酶水解—超滤等步骤。尽管多数eHF厂商采用类似工艺流程，但不同产品的实际水解效果却仍存在显著差异。随着加工技术的进步，现代eHF的水解程度已远超早期产品，但这些产品均被归类为eHF。因此，我们不禁要问，所有eHF都是一样的吗？
市面上，不同eHF产品的主要区别在于其肽链长度分布。各权威机构对此制定了不同的标准[21]：
1）美国儿科学会（AAP）建议eHF应仅含分子量<1500 Da的寡肽；
2）英国临床免疫学会（BSACI）则提出更严格的标准（<1000 Da）；
3）欧洲过敏与临床免疫学学会（EAACI）从临床角度定义：eHF应能被90%的CMPA患儿耐受（95%CI）。
值得注意的是，尽管这些标准为产品研发提供了指导，但在临床实践中具体产品的肽链长度和分子量数据通常不易获取，导致目前市面上的eHF质量参差不齐，临床疗效也很难保障。
在CMPA的管理中，母乳仍然是CMPA患儿的推荐喂养方式，对于无法进行母乳喂养的患儿，乳清蛋白eHF、酪蛋白eHF或大米蛋白eHF，均可作为CMPA的首选替代方案。但是，不同品牌的eHF并不相同，尤其是肽的长度以及残留蛋白成分不同，这些均可能会影响临床效果和患儿的耐受性。
2.回应：不是所有eHF都是一样的，市面上存在具有残留大分子肽段的eHF
▶牛奶蛋白过敏原的分子特性及致敏性存在差异
Clare Mills教授介绍：牛奶中主要含有两种蛋白，酪蛋白和乳清蛋白。而CMPA患者体内存在针对特定抗原的IgE抗体，当牛奶蛋白的这些表位被IgE抗体识别，即引发过敏反应。
酪蛋白是主要的牛奶蛋白过敏原，也是牛奶蛋白的主要成分，约占牛奶蛋白的80%[22]。当水解酪蛋白时，其消化速度较水解乳清蛋白慢，提示水解酪蛋白可能更容易发生过敏风险[23]。
乳清蛋白的主要亚型是α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。其中，α-乳白蛋白对热敏感，高温易变性，易被蛋白酶水解；β-乳球蛋白耐热性强，可抵抗高温处理，不易被消化酶降解，因此其致敏性不易被破坏[24]。提示若水解处理不当容易使β-乳白蛋白发生残留，发生过敏风险。
水解是婴儿配方中一种非常重要的改变致敏性的加工工艺，eHF通过破坏牛奶蛋白结构，使其表位无法被识别，从而避免过敏反应的发生。eHF中常使用的两种水解产物为肽<5000Da的部分水解蛋白，和肽<3000Da的深度水解蛋白。
▶部分水解配方（pHF）的IgE表位仍保持完整，所以具有较强的致敏性，不适能用于CMPA患儿的治疗
部分水解后IgE表位仍保持完整，既往研究显示纤溶酶降解牛β-酪蛋白和山羊β-酪蛋白后，仍存在超大片段残留，而超大片段残留可与IgE结合发生过敏反应，所以，部分水解后的超大片段残留虽然降低了与IgE结合的能力，但该结合能力不会被完全消除，也就是说仍旧会引起过敏反应[25,26]。
▶不同品牌的eHF残留肽段的分子量差异显著，＞1200Da肽段越少，提示致敏性越低
那不同品牌的eHF是否就完全解决了过敏问题呢？
Clare Mills教授分享了2020年的一项大型真实世界研究，纳入33个市售eHF（乳清和酪蛋白）的76个样本，对样本中残留的β-乳球蛋白和酪蛋白的免疫原性肽或蛋白的含量进行测定，发现不同品牌的eHF残留肽段的分子量差异显著，含有高比例较大肽段的eHF仍然存在具有IgE反应活性的β-乳球蛋白[27]。
1）所有样本中，乳清蛋白eHF ：Alfaré和Althéra水解后残留大分子肽段（>1200Da）最少，不含致敏的大分子肽段；
2）其次为多数品牌的酪蛋白eHF，也几乎不含残留大分子肽段，这可能是由于酪蛋白致敏性强，厂商需更严格把控水解工艺；
3）除Alfaré和Althéra的其他乳清蛋白，大多数仍具有5%甚至是15%以上的残留大分子肽段，这可能是β-乳球蛋白结构更稳定，部分空间表位可能抵抗水解，而大多数商家不具备更先进的水解工艺，无法最大限度地减少残留的过敏原含量。
▶eHF的水解产物不同，导致其致敏性存在差异
为了明确eHF中究竟是什么成分引发IgE介导的过敏反应，Clare Mills教授纳入1种pHF和8种eHF开展了对eHF成分分析的研究“Rationale for the approach to mapping eHF composition”。
▶某些eHF中含有与pHF相似的大分子肽链，会引发过敏反应
首先，通过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）测定样品中的残留蛋白，可以发现pHF中有很多分子量很大的片段，甚至是超过100000Da的片段，同时发现在eHF#1-3中含有大量的残留大分子肽链，其中eHF#1中大分子肽链含量极高，与PHF的成分相似，这可能导致过敏反应的发生。eHF#8则未见大分子片段，提示引起过敏反应的可能极小。
此外，研究团队通过（HPLC）及特异性免疫分析法重复测定了这些样品中残留完整肽段与蛋白，结果完全相同：大于1200Da的肽类在eHF#1和eHF#2中含量较高，与pHF含量接近，这可能导致过敏反应的发生。
而通过液相色谱-离子淌度质谱联用技术（LC-IMS）对eHF进行的肽段谱分析，基于肽谱特征的主成分分析（PCA）结果显示显著聚类差异：pHF与eHF#1聚集在一起，eHF#2与eHF#3聚集在一起，eHF#4-8聚集在一起。也提示eHF#1与PHF的成分相似，可能导致过敏反应的发生。
▶某些eHF仍含有致敏性β-乳球蛋白大分子肽段(＞3000Da)，进一步揭示了残留大分子肽段是引发过敏的原因
研究团队对各样本中β-乳球蛋白生成的肽段分子量进行了检测，发现在pHF和eHF#1-3中存在大量大分子肽段，而eHF#8中最少，且未检测到分子量超过3000 Da的大分子肽段，证明eHF#8水解程度更深，比其他eHF更有效去除了致敏原，可能更不易引发过敏。
为了评估水解配方的残留过敏原，研究团队检测了评估HF残留致敏原的重要标志物——分子量为4322 Da的β-乳球蛋白特征肽段含量，该肽段含量越高，表明其水解程度不足，仍存在显著致敏风险[28,29]。结果显示：多数eHF样品均检出该特征肽段，而eHF#8却未检出该肽段，证明其水解工艺更彻底，已有效去除致敏原，符合CMPA患儿的低敏需求。这一差异凸显了不同eHF产品的水解效果参差不齐，仅少数产品（如eHF#8）能达到真正的低敏标准，而多数产品的水解程度仍无法满足临床安全要求。
专家点评：围绕CMPA患儿核心需求，正确分级管理，eHF是90%以上患儿首选，应该选择99%肽段＜1200Da的深度水解配方。
CMPA分级管理策略是国内外指南共识一致推荐的CMPA管理策略，对CMPA分级管理可以使不同程度的患儿获得合理的营养干预、实现最大获益。指南强调轻中度CMPA首选eHF配方；对于重度及不能耐受eHF的患儿可使用AAF配方，而在国内外调查的数据均显示：大多数（90%）CMPA患儿都属于轻中度CMPA，所以对于大多数CMPA，eHF是毫无疑问的首选治疗选择。
CMPA患儿选择治疗方案时应做到全面满足患儿的核心需求，即：有效缓解症状、实现追赶生长及建立免疫耐受。而eHF在这方面证据丰富，既往研究发现：eHF可有效缓解CMPA患儿的过敏症状；帮助患儿更好的追赶生长；且与AAF相比，可促进口服免疫耐受的建立。
至于既往文章中提到的质疑之声，考虑到研究所纳入eHF的蛋白来源不同、近些年国内国外对于eHF水解标准的差异、以及水解技术的进步等因素的影响，不同eHF也具有较大差别。
在这次ESPGHAN大会上，Lucy Jackman教授和Clare Mills教授针对质疑做出了探索。
对于两种不同来源的eHF，酪蛋白是主要的牛奶蛋白过敏原，更容易发生过敏，选择乳清蛋白来源的深度水解配方，或许能更保证耐受性，而水解乳清蛋白受工艺限制，多数厂商无法最大限度地减少残留β-乳球蛋白，然而，在对大肽段残留的检测研究中，只有Alfaré和Althéra乳清蛋白eHF中残留肽段最少的eHF，其99%肽段＜1200Da，提示其水解程度最深，致敏性或许最低。
在随后的研究中也发现，除eHF#8以外，其余eHF均检测到了大分子肽段的残留，甚至有些eHF的残留大分子肽段与pHF相似，如果临床选择这样的eHF，势必无法改善患儿的过敏症状，增加致敏风险。这一研究也提示：不同eHF的水解工艺不同，效果也有着天壤之别，临床治疗中需要选择eHF#8这种真正能达到低敏标准的产品，才能控制病情，为CMPA患儿提供更多的获益。
目前该研究团队虽已完成不同eHF成分的理化分析，但更重要的是将其与生物活性关联，也就是探究到底哪些成分会引发过敏反应。据悉，研究者下一步将通过效应细胞实验（使用确诊CMPA婴儿的样本）验证上述理化分析结果，这有助于确认现有检测方法的可靠性、有助于建立更科学的eHF筛选标准。让我们拭目以待吧！
专家简介
肖园
上海交通大学医学院附属瑞金医院，主任医师，儿科科副主任，硕士研究生导师
中国医师协会儿科分会消化学组委员
中国医师协会青春期医学专业委员会遗传学组委员
中国医师协会内镜专业委员会儿科消化学组委员
中国妇幼保健协会小儿消化微创学组常务委员
中国优生科学协会基因诊断与精准医学分会委员
上海医学会儿科分化消化学组组员
《中国当代儿科杂志》编委、《中华儿科杂志》通讯编委
儿童内分泌疾病和消化疾病的诊治，对儿童生长障碍性疾病、青春期相关疾病、儿童糖尿病、儿童炎症性肠病、胰腺炎的诊治拥有丰富经验，尤其擅长特殊类型IBD的诊断和优化治疗、内镜下食管静脉曲张、血管畸形和血管瘤硬化剂注射栓塞治疗
参考文献：
[1]Venter C, et al.Clin Transl Allergy. 2013 Jul 8;3(1):23.
[2]中华医学会儿科学分会免疫学组,等.中华儿科杂志.2013;51(3):183-186.
[3]Venter C, et al.Clin Transl Allergy. 2017 Aug 23;7:26.
[4]Guideline on prescribing infant formula for infants with Cows’Milk Protein Allergy (CMPA). NHS 2019.
[5]Vandenplas Y,et al.Nutrients. 2019 Jun 26;11(7):1444.
[6]陈同辛,洪莉,王华,等.中华实用儿科临床杂志,2022,37(04)241-250.
[7]Vandenplas Y, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2023 Jul 26.
[8]Vicki McWilliam, et al. World Allergy Organization Journal (2023) 16:100830.
[9]中华医学会儿科学分会新生儿学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 中华儿科杂志, 2024, 62(1) : 12-21.
[10]Fox A, et al. Clin Transl Allergy. 2019;9(1): 40.
[11]杨青华, 等. 中国当代儿科杂志, 2019, 21(03):83-88.
[12]Fleischer DM, et al. Pediatrics. 2012 Jul;130(1):e25-32.
[13]Lemale J, et al. Nutrients. 2022 Mar 12;14(6):1203.
[14]Malekiantaghi A, et al. BMC Nutr. 2024 Jul 19;10(1):101.
[15]Li T, et al. J Evid Based Med. 2025;18(2):e70026.
[16]Nocerino R, et al. J Pediatr. 2021;232:183-191.e3.
[17]E Sladkevicius.et al. J Med Econ. 2010 Mar;13(1):119-28.
[18]Nutten S, et al. Allergy. 2020 Jun;75(6):1446-1449.
[19]Petrus NC, et al. Eur J Pediatr. 2015;174(6):759-765.
[20]Yvan Vandenplas, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2023 Jul 26.
[21]Luyt D, et al. Clin Exp Allergy. 2014;44(5):642-672.
[22]Holt C Eur Biophys J. 2021;50(6):847-66.
[23]张玉梅,等.中国食品卫生杂志,2022,34(2):189-195.
[24]Holt C. Eur Biophys J. 2021;50(6):847-66.
[25]Bernard, et al . Mol nutri food res. 2012;56(10):1532-40.
[26]Xu, et al. J Dairy Sci. 2020, 103:1141-1150.
[27]Nutten S, et al. Allergy. 2020 Jun;75(6):1446-1449.
[28]Järvinen, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2001, 126, 111-118;
[29]Cocco, et al. Clin Exp Allergy. 2007, 37, 831-838.
*“医学界”力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
医学界儿科领域交流群正式开放！
加入我们吧！
新玺配资-新玺配资官网-线上股票配资炒股-杭州在线配资提示：文章来自网络，不代表本站观点。
- 上一篇：郑州配资平台这位长期支持体育彩票的上班族
- 下一篇：没有了
