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我国首个基于萘胺结构设计的第三代EGFR-TKI药物利厄替尼获批一线适应症，为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来治疗新选择！
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性[1]，其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占总体肺癌的85%[2]。EGFR基因突变是NSCLC患者常见的驱动基因突变，约50%的亚裔NSCLC患者会出现EGFR突变[3]。尽管第三代EGFR-TKI已成为国内外指南推荐的一线标准治疗，但临床仍存在未满足的需求。近期，第三代EGFR-TKI利厄替尼获国家药品监督管理总局（NMPA）批准用于EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗。其III期研究数据显示，利厄替尼的中位无进展生存期（PFS）达20.7个月，疾病进展风险降低56%，并且在脑转移控制方面表现突出[4]。基于此，医学界肿瘤频道特邀云南省肿瘤医院杨润祥教授深入分析利厄替尼相关研究数据、临床价值以及未来展望，以启迪临床实践。
1.作为我国自主研发的第三代TKI，利厄替尼在EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗中取得了突破性进展，能否请您回顾一下其最新一线研究数据？其中有哪些亮点值得关注？
杨润祥教授
利厄替尼关键的III期注册研究（ASK-LC-120067-F-III）是一项随机、双盲、阳性对照的多中心临床试验，共纳入337例未经治疗的局部晚期或转移性EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或L858R突变）患者，按1:1比例随机接受利厄替尼（80mg每日两次）或吉非替尼（250mg每日一次）治疗。
研究结果显示[4]，利厄替尼组的中位PFS达到20.7个月，较吉非替尼组的9.7个月显著延长，疾病进展风险降低56%（HR=0.44，p<0.001）。在肿瘤缓解方面，利厄替尼的客观缓解率（ORR）为88.1%，疾病控制率（DCR）高达96.4%。
脑转移控制也是利厄替尼的另一大疗效亮点。利厄替尼组和吉非替尼组分别有18例（10.7%）和22例（13.0%）患者基线具有经独立中心审评委员会（IRC）确认的可测量的CNS转移病灶。研究结果显示，利厄替尼组中枢神经系统无进展生存期（CNS PFS）达20.7个月（vs. 7.1个月，HR=0.28），降低患者颅内转移风险72%；利厄替尼组CNS ORR可达88.9%（vs. 72.7%）。因此，对于肺癌这一易发生脑转移的癌种，利厄替尼的强效透脑能力为患者提供了更全面的保护。
安全性方面，利厄替尼组的不良反应导致17.3%的患者暂停治疗，但永久停药率仅1.8%；利厄替尼组常见的不良反应为腹泻、皮疹、贫血等，不良反应通常为1~2级，其中≥3级腹泻、皮疹、贫血的发生率分别为4.2%、2.4%和1.8%。总之，利厄替尼安全性可管可控，未出现新的安全信号。
基于该研究优异数据，2025年4月22日，利厄替尼被NMPA获批用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。此次获批，利厄替尼有望为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者带来更优的治疗选择，助力更多EGFR突变晚期NSCLC取得获益。
2.利厄替尼优秀的临床疗效来自于其创新的分子结构设计，能否请您简单介绍一下利厄替尼在结构与作用机制方面的特点及优势？
杨润祥教授
利厄替尼的分子结构创新是其疗效的核心。作为目前唯一基于萘胺结构设计的第三代EGFR-TKI，其引入的萘胺基团显著增强了亲脂性，结合邻位氯原子进一步提升了分子构象稳定性。这一设计使利厄替尼的血脑屏障穿透能力显著优于同类药物，临床前研究显示其对EGFR L858R/T790M的酶活性抑制浓度（IC50）低至0.3nM，靶点结合力更强[5]。利厄替尼的高亲脂性、更低的亲水性以及更大的分布系数协同优化血脑屏障穿透能力，从而有效控制脑转移。
此外，利厄替尼与其他三代EGFR-TKI类似，也可对突变型EGFR的选择性不可逆结合，在抑制肿瘤生长的同时减少对正常细胞的影响，降低了不良反应风险。简而言之，利厄替尼通过“强效抑瘤、高效透脑、低毒安全”三大优势，实现了临床疗效的全面提升。
3.利厄替尼此次获NMPA批准用于一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC，作为临床医生，这将会怎样影响您的临床治疗决策？
杨润祥教授
利厄替尼的获批为临床医生提供了更优的一线治疗选择。对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，尤其是基线存在脑转移的患者，其显著延长的PFS和优异的颅内控制能力（降低72%颅内进展风险）将成为优先考虑方案。此外，利厄替尼的安全性数据突出，永久停药率仅为1.8%，远低于同类药物，这为患者长期治疗提供了保障。在临床实践中，将根据患者是否存在脑转移、耐受性等个体化因素，更灵活地制定治疗方案。
总之，利厄替尼的获批将为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了疗效与安全性平衡的新选择，为中国EGFR突变NSCLC患者带来全新治疗希望！未来，随着更多真实世界数据的积累，利厄替尼的应用将进一步优化临床决策。
4.鉴于其优秀的临床表现和一线适应症获批，利厄替尼成为第三代TKI中的“后起之秀”，您如何看待其对国内EGFR敏感突变晚期NSCLC治疗格局的影响？
杨润祥教授
利厄替尼的获批将推动国内治疗格局的多维度革新。首先，其优异的疗效和安全性数据使其成为一线治疗的重要选项，尤其为EGFR突变晚期NSCLC伴脑转移患者提供了新的治疗选择。其次，若利厄替尼未来纳入医保，可及性的提升将惠及更多患者。从药物研发角度看，利厄替尼的成功标志着我国在创新药物设计领域的突破，为后续研发提供了新思路。此外，正在探索其联合治疗潜力，例如与放疗、抗血管生成药物或c-MET抑制剂（如ASKC202）的协同应用，以延缓耐药并提升疗效。在辅助治疗和新辅助治疗领域的拓展研究也值得期待。长远来看，利厄替尼有望推动EGFR突变NSCLC的全病程管理，从晚期一线向早期治疗延伸，为患者提供更全面的生存获益。
总结
利厄替尼的获批是我国肺癌靶向治疗领域的重要进展，其基于萘胺结构的创新设计、优异的脑转移控制能力及良好的安全性，为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者提供了全新的一线治疗选择。随着临床应用经验的积累和后续研究的推进，利厄替尼将进一步优化治疗格局，助力实现个体化精准治疗目标。正如杨润祥教授所言：“强效透脑！利厄替尼为肺癌治疗添新锐，为中国EGFR突变肺癌患者带来治疗新优择！”
专家简介
杨润祥教授
云南省肿瘤医院
二级教授，主任医师，博士生导师，科主任
美国MD安德森癌症中心 访问学者
云南省云岭学者、云岭名医
云南省中青年学术和技术带头人、云南省医学领军人才
云南省区域肿瘤精准诊治省创新团队 带头人
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医师协会肿瘤医师分会 常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 常务委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专业委员会 常务委员
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专业委员会 常务委员
云南省医师协会肿瘤医师分会 主任委员
云南省抗癌协会肿瘤转移专业委员会 主任委员
云南省肺癌防治协会小细胞肺癌专业委员会 主任委员
主持国家自然科学基金课题5项
主编人民卫生出版社专著《免疫检查点抑制剂不良事件识别与管理》《肿瘤合并症治疗例析》《肿瘤急症治疗例析》
分中心PI完成/在研药物临床研究150余项，多个创新药物获批上市
第一/通讯作者发表论文在JAMA、Nature Medicine、STTT等期刊
参考文献：
[1]Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.
[2]Raskova Kafkova L, Mierzwicka JM, Chakraborty P, et al. NSCLC: from tumorigenesis, immune checkpoint misuse to current and future targeted therapy. Front Immunol. 2024;15:1342086. Published 2024 Feb 7.
[3]Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol. 2014;9(2):154-162.
[4]利厄替尼使用说明书.
[5]Zhang T, Qu R, Chan S, et al. Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance. Mol Cancer. 2020;19(1):90. Published 2020 May 13.
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